引用本文
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组，中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理共识专家组.中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识［J］.中国癌症杂志,,29(12):-.通信作者：王中华：E-mail:zhonghuawang95hotmail. 由于拮抗靶点的差异，乳腺癌靶向治疗中的常见不良反应与药物类型密切相关（表1）。2不良反应管理的总体原则2.1?不良反应的预防患者筛选、治疗方案决策及密切监测可协助不良反应的预防。选择合适患者时，应排除该类型不良反应相应的高风险人群，避免具有协同损害效应的联合治疗方案，并按照设定的时间点密切监测相应的实验室和临床指标变化。2.2?不良反应的处理原则由于治疗靶点的差异，不同靶向治疗的不良反应谱往往不同。明确每种靶向药物对应的常见不良反应高发人群、发生时间、持续时长和预后转归，加强宣教对于高风险患者的高风险时段密切 推荐意见1：在T-DM1给药期间，应规范血小板监测，出现血小板减少及时按说明书停药及减量。出现≥2级血小板减少时，如经常规升血小板治疗后效果不佳，应尽早请血液科专科医师会诊，给予相应检测和处理方案，避免发展成为持续性血小板减少症。中国少量临床经验显示，持续性血小板减少使用艾曲波帕治疗大部分患者有效。图1?治疗相关血小板减少的常规对症处理流程*：如果早期患者由于2或者3级血小板减少症2次推迟给药，则考虑减量。如果患者在2.4mg/kg仍发生类似事件，则考虑终止治疗；**：rhTPO是第一代促血小板生成剂，据文献报道，在既往国外临床研究中发现，同属于第一代促血小板生成剂的PEG-rHuMGDF能诱导产生中和性抗体，进而导致严重、持续性血小板降低3.1.2?中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症在PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗过程中常见，多发生在首剂治疗开始后15d内或最初2个周期内，而在抗HER2药物和TKI治疗中较为少见。其中，CDK4/6抑制剂引起的中性粒细胞减少，也是导致患者减量或停药的主要原因。约半数发生中性粒细胞减少的患者需要暂停治疗、减量或延缓治疗周期，但仅6%的患者需终止治疗［35］。 与化疗相比，靶向治疗所引起的中性粒细胞减少可快速逆转［35］。治疗期间应定期监测血常规，在开始治疗前、每个治疗周期开始时、前两个治疗周期的第15天以及有临床指征时应监测全血细胞计数。对于前6个治疗周期内发生最高严重程度为1或2级中性粒细胞减少症的患者，其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每3个月1次、每个周期开始之前以及有临床指征时。建议在中性粒细胞绝对计数（absoluteneutrophilcount，ANC）≥0/mm3且血小板计数≥/mm3时接受哌柏西利。对于出现3或4级中性粒细胞减少症的患者，建议中断给药、减少剂量或延迟开始治疗周期，并进行密切监测。对于发热性中性粒细胞减少风险20%或10%~20%但合并其他风险因素的患者，可给予粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）预防。中性粒细胞绝对计数预期将持续1周以上/mm3时，可给予抗细菌、抗真菌、抗病毒（拉米夫定等）或复方磺胺甲恶唑预防性治疗。发热体温38.5℃时，及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整药物［49］。3.1.3?贫血 治疗期间应定期监测血常规。对于发生血红蛋白水平下降的患者，应根据贫血程度完善检查，之后给予相应的对症支持治疗，如补铁、补充维生素B12和（或）叶酸、给予促红细胞生成药物或红细胞输注等（图2）［50］。图2?贫血的常规对症处理流程√：正常；ESA：促红细胞生成药物；Hb：血红蛋白；ID：缺铁；SF：铁蛋白；TSAT：转铁蛋白饱和度3.2?消化系统不良反应常见的消化系统不良反应包括腹泻、恶心、呕吐等，便秘、腹痛、食欲下降、体质量减轻等不良反应则较为罕见［51］。不同靶向治疗手段发生消化系统不良反应的风险不一（11.0%~95.0%），其中以TKI治疗时最为常见。腹泻是乳腺癌靶向治疗常见的消化道不良反应之一，尤其以TKI如拉帕替尼等需要特别 推荐意见2：TKI导致腹泻时，应及时给予膳食调整、洛哌丁胺或静脉补液等对症治疗。≤3级但伴复杂特性的腹泻应暂停TKI和化疗药物（如有化疗），待腹泻恢复后酌情以较低剂量重新开始治疗；4级腹泻应永久停用TKI。图3?TKI所致腹泻的管理流程［53］复发性腹泻指发生不止1次的2级腹泻；一旦2级腹泻2次发生后恢复，可以考虑降低TKI的剂量至下一级3.3?心脏毒性心脏毒性通常表现为左心功能不全如左室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）下降、心律不齐、心肌病变、高血压等，严重时可发生充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）甚至心脏性死亡。抗HER2药物如曲妥珠单抗的心脏毒性发生风险较高，特别是与化疗（如蒽环类药物）联合时应予以高度 推荐意见3：应通过排除心血管事件高危人群、避免有协同损害效应药物的联合应用和定期进行心功能评估和监测来预防抗HER2治疗的心脏毒性事件。 推荐意见4：对于无症状性心功能不全，可继续抗HER2治疗并频繁监测LVEF（如6~8周），如LVEF绝对值下降≥16%或低于正常范围且下降≥10%，应暂停抗HER2治疗，并于3~4周内复查LVEF决定是否继续抗HER2治疗。一旦LVEF无改善/下降或发生有症状的充血性心衰，按照指南推荐的标准流程及时治疗心力衰竭（如ACEI、ARB或β受体阻滞剂等），并建议终止抗HER2治疗（除非经评估后获益远大于风险）。图4抗HER2治疗相关心功能不全的常规管理流程［61］*：心脏毒性危险因素为接受蒽环类药物治疗、心力衰竭、基线无症状性心脏收缩功能不全（LVEF≤50%）、冠状动脉疾病、心房颤动/心房扑动、高血压、糖尿病、肥胖（BMI≥30kg/m2）、血脂异常、肾衰竭、年龄≥60岁。ACEI：血管紧张素转化酶抑制；ARB：血管紧张素受体拮抗剂3.4?肝肾系统毒性常见的肝脏毒性表现包括实验室指标如丙氨酸氨基转移酶（alaninetransaminase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartatetransaminase，AST）的升高，肝炎和肝衰竭等。其中肝炎和肝衰竭的发生十分罕见（1.0%），但可能有致死风险。肾脏毒性如肾衰竭极为罕见，所有药物的发生风险均1.0%。3.4.1?肝脏毒性最常见的肝脏毒性表现为ALT和AST的升高，以TKI如拉帕替尼治疗患者多发。应在治疗开始前和治疗期间每4~6周评估并监测患者肝功能指标（包括ALT、AST、胆红素和碱性磷酸酶等），一旦发生严重的肝功能异常，应更密切地监测肝功能变化，及时给予对症及保肝治疗，并对靶向治疗方案及剂量进行调整：1级ALT或AST水平升高（3倍正常上限）无需调整剂量；基线无异常的患者发生2级（3~5倍正常上限）异常可暂停治疗，直至恢复正常后重新开始治疗，剂量降低一个水平，但如基线时即存在异常的患者无需暂停或调整；无论基线水平是否正常，出现3级（5~20倍正常上限）上抬的患者均需暂停靶向治疗直至恢复正常水平；如出现4级（20倍正常上限）或复发3级异常，即建议终止靶向治疗［35］。肝功能异常除药物相关作用外，首先需要排除肝炎病毒感染等相关问题，建议在靶向药物治疗开始前，进行全面的肝脏感染指标检查。3.4.2?肾脏毒性肾脏的病理学表现可包括膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎，但经病理学检查证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有报告。肾病发生的时间可在治疗开始4~18个月间，一旦出现有症状的肾脏相关不良事件，应及时给予对症治疗并频繁监测，出现肾炎或严重肾损伤时暂停靶向治疗。3.5?神经系统不良反应常见的神经系统不良反应包括头痛、头晕等中枢神经系统异常和周围神经病变。总体而言，周围神经病变少见且常较轻微，主要以感觉神经异常症状为主。由于微管抑制剂常伴随神经毒性，抗HER2药物中T-DM1治疗患者的头痛和周围神经病变发生率均相对较高，所有级别头痛发生率为28.0%~32.0%，周围神经病变发生率为13.0%~21.0%［15］。拉帕替尼联合治疗组的发生率则为14.0%和0.2%［21］。但≥3级神经系统不良事件较为罕见（1.0%）。一旦患者发生≥3级周围神经病变，应及时给予对症处理并减量或暂停靶向治疗，直至恢复至≤2级，并监测患者后续的神经毒性症状和体征。
3.6?呼吸系统不良反应呼吸困难是较为常见的肺部相关不良反应，其他的肺部反应包括间质性肺炎/肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿、肺功能不全、急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化等较为罕见。抗HER2药物如曲妥珠单抗治疗患者较为多发，但拉帕替尼治疗患者也存在发生严重间质性肺病和肺炎的潜在风险。严重肺部不良反应包括间质性肺病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、支气管痉挛、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。间质性肺病发生的风险因素为之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉类药物、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。开始治疗前，应评估患者疾病史及肺部不良反应发生风险，因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者不应接受抗HER2药物如曲妥珠单抗治疗。治疗期间监测患者肺部症状的变化，一旦有新发症状或症状恶化，如无法解释的持续性干咳、呼吸困难或胸痛等，或提示肺炎的发热、寒颤、水肿及胸腔积液症状等，应及时对症治疗并频繁监测，发生严重间质性肺病或肺炎时暂停靶向治疗。 推荐意见5：因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者不应接受抗HER2治疗。发生严重间质性肺病或肺炎时暂停HER2靶向治疗。3.7?肌肉骨骼常见的肌肉骨骼系统不良反应包括肌肉痉挛、关节痛、肌肉骨骼痛如背痛和刺痛、麻木感等，罕见严重不良反应还包括骨折（发生率1.0%）。T-DM1治疗患者的肌肉骨骼痛发生率相对较高，单药和帕妥珠单抗联合治疗组的任意级别肌肉骨骼痛发生率分别为18.0%~22.0%和16.0%~19.0%。肌肉骨骼系统不良反应通常相对轻微，无需调整剂量或停药，但仍需对症状进行临床监测，必要时对症处理。
3.8?皮肤/口腔黏膜不良反应皮肤黏膜相关的常见不良反应包括口腔黏膜炎、皮疹和手足综合征。其他皮肤相关症状还包括皮肤瘙痒、皮肤干燥、皮肤溃疡、皮肤变色和毛发脱落或曲度改变等；其他口腔不良反应则包括口腔溃疡、口干、味觉改变、口唇麻木和口腔疼痛等。3.8.1?口腔黏膜炎口腔黏膜炎是mTOR抑制剂依维莫司需特别推荐文章
热点文章
