系统性硬化症（SSc）又称硬皮病，是一种免疫介导的风湿性疾病，以皮肤和内脏器官纤维化和血管病变为主要表现。
SSc消化系统并发症是仅次于皮肤纤维化的第二大并发症，发病率达90%1，可累及口腔、食管、胃、小肠、结肠、直肠、肛门等整个消化系统，表现为吞咽困难、胃食管反流、腹痛、腹泻、营养不良、大便失禁等，严重影响患者生活质量及心理健康2-3。
越来越多的证据表明，肠道菌群对人类健康和疾病有着深远影响，不仅能影响宿主免疫系统发育，而且免疫系统本身也能改变肠道菌群4。目前发现肠道菌群参与了多种自身免疫性疾病。
人类口腔、鼻腔、阴道、支气管黏膜以及皮肤和消化道等表面均定植着多种细菌5-6。其中，将定植于肠道者统称为肠道菌群。
据估计，人类肠道的细菌数量为，生物量约为2kg7。从出生开始，肠道菌群部分遗传于母亲，这是由于阴道分娩或剖宫产术中接触不同微生物群而造成的8-9。随后，从新生儿到成年，肠道菌群进化并参与了免疫系统的发育10。
肠道菌群在免疫系统中起着核心作用，直接参与固有免疫和获得性免疫有关的若干机制11-13。研究表明，无菌小鼠模型因缺乏肠道菌群导致肠上皮细胞稳态改变致使免疫系统发育及功能受到严重影响［14］。
给予特定细菌以恢复肠道菌群后可使免疫重建，即用脆弱类杆菌多糖A治疗后，小鼠体内丧失的CD4+T细胞或调节性T细胞（Tregs）可被逆转11,15。此外，易感小鼠小肠中的分段丝状细菌（SFB）可刺激辅助性T细胞17(Thelpercell17,Th17)，从而导致自身免疫性关节炎16。
许多研究已经证实多种自身免疫性疾病均有肠道菌群紊乱。Jangi等17研究发现，多发性硬化（MS）患者肠道菌群中甲氧苄杆菌和阿克曼氏菌会增加，而丁烷单胞菌会减少。炎症性肠病(IBD)中肠道菌群较正常对照有变化18。此外，肠道菌群失调在其他系统性自身免疫性疾病中也可出现，包括类风湿关节炎19、银屑病20等。体外研究表明，肠道微生物能诱导系统性红斑狼疮（SLE）患者CD4+T淋巴细胞活化21。在SLE小鼠模型中，发病后肠道菌群的变化和抗菌药物的使用降低了SLE疾病的易感性。而SSc与肠道菌群的关系近年来也逐渐受到重视。
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系统性硬化症患者肠道菌群变化
队列研究显示，SSc患者肠道菌群与健康对照组相比有着显著差异。
年，Volkmann等22分析了加州大学洛杉矶分校(UCLA)17例SSc患者盲肠和乙状结肠灌洗标本中的菌群情况。在这一小型研究中，与年龄和性别相匹配的健康对照组相比，SSc患者肠道菌群中益生菌、梭状杆菌等有益共生菌属减少，而潜在的致病菌属增加，其中包括镰刀菌、反刍球菌和罕见的γ-蛋白细菌等。
年，Volkmann等23又进行了2个中心［分别为UCLA医院（OUH）］34例SSc患者及健康对照之间粪便菌群的研究，也得出了相同结论，即SSc患者肠道菌群较健康人群共生菌减少，而致病菌增加。
此外，瑞典一项较大观察队列研究也从98例SSc患者粪便标本中检测到独特的菌群差异7，SSc患者表现为前布氏菌和/或梭状杆菌减少。研究还发现，虽然双歧杆菌和乳酸杆菌在炎症条件下通常减少，但在SSc患者中却大量增加7,22-23。
与OUH的SSc患者相比，UCLA的SSc患者肠道菌群紊乱更加显著，这可能与人种差异有关，OUH中心SSc患者多为挪威遗传背景的白种人，而UCLA中心SSc患者在种族上则更为多样化；此外，两地饮食习惯差异也可能是相关因素23。
上述研究亦存在不足之处：
首先，目前SSc患者肠道菌群相关研究均为横断面研究，尚不清楚特定菌群与肠道症状之间的关系是否会随着时间推移而持续下去；
其次，研究样本量较小，患者种族、年龄、病程长短、应用免疫抑制剂等情况差异较大，结果可能存在偏倚；
第三，这些研究均未对SSc患者肠道运动和饮食特征进行评估，不能了解肠道动力障碍及饮食特征与SSc患者肠道菌群种类之间的关系。
2
系统性硬化症患者肠道特定菌属
与消化系统运动障碍
SSc与肠道菌群失调的因果关系尚不清楚，但胃肠运动障碍导致肠内容物瘀滞本身可增加小肠细菌过度繁殖（SIBO）风险24，而肠道菌群失调又会加重胃肠道运动障碍。
Marie等25在51例SSc患者中进行了葡萄糖、氢/甲烷呼气试验检查，同时对所有SSc患者均进行了肠道症状调查，并计算整体症状评分(GSS)，然后对SSc患者予抗菌药物(诺氟沙星/甲硝唑)治疗3个月，3个月后再次行葡萄糖、氢/甲烷呼气试验，得出SSc患者中SIBO的患病率为43.1%，且观察到消化症状的GSS值(≥5)与SIBO具有显著相关性(P=10-6)，GSS≥5预测SIBO的敏感度和特异度分别高达90.9%和86.2%。经抗菌药物治疗后，52.4%的SSc患者肠道症状明显改善。
目前尚无客观、有效评估SSc胃肠道功能障碍的方法，一些研究试用GIT2.0调查表评价胃肠道功能障碍和肠道特定菌群之间有无关联。
GIT2.0调查表目前公布的评分标准，是根据患者在反流、腹胀、腹泻、污秽、便秘、情绪健康和社会功能等7个方面的自我评价，可将SSc患者胃肠道障碍症状以严重程度分为无、轻度、中度和重度26。
在既往研究中，肠道菌群的特定菌属数量增多与GIT2.0评分相关22-23。例如，在UCLA队列中，GIT2.0评分为无/轻度患者的盲肠与乙状结肠灌洗液中的脆弱杆菌数量较评分为中/重度患者明显增多。联合分析UCLA和OUH的SSc患者粪便菌群发现，GIT2.0评分为无/轻度的患者粪便中梭菌属较评分为中/重度患者明显增多23。
而Meta分析显示，使用抗菌药物后SSc患者的消化系统症状可较前缓解27，间接表明SSc患者菌群紊乱与消化系统功能障碍相关。
究竟是SSc患者胃肠运动障碍本身导致了肠道菌群成分变化，还是肠道菌群成分变化影响了SSc患者胃肠道运动目前尚不清楚，需进行纵向研究，以评估SSc患者肠道菌群和胃肠道运动能力随时间的变化关系。
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肠道菌群失调促进系统性
硬化症患者器官纤维化
SSc患者的肠道菌群失调可能直接促进皮肤和内脏器官纤维化的发生。
Mehta等28用抗拓扑异构酶-Ⅰ抗体免疫诱导的SSc小鼠模型证明了早期抗生素暴露会导致持久的肠道菌群失调，从而加剧疾病后期皮肤及肺部纤维化。此外，其他纤维化也与肠道菌群相关，例如细菌易位与肝纤维化相关。Mazagova等29给常规和无菌C57BL/6小鼠用硫代乙酰胺灌胃或腹腔注射四氯化碳造成肝损伤，结果发现共生菌群对模型小鼠的肝纤维化有保护作用。研究表明，益生菌嗜酸乳杆菌在小鼠急性结肠炎模型中可纠正Tregs/Th17失衡，从而减少右旋糖苷硫酸钠所致的结肠胶原沉积，减缓结肠纤维化的发展30。
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干预肠道菌群的方法
4.1饮食干预
Bennet等31在67例肠易激综合征（IBS）患者中随机选择传统IBS饮食或低发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇(FODMAPs)饮食，在干预前后收集粪便标本和IBS症状严重程度评分报告，发现采用低FODMAPs饮食的IBS患者4周后肠道菌群发生明显变化。
Zhernakova等32在名荷兰一般人群中确定了63个影响肠道菌群的饮食因素。例如与饮用高脂牛奶者相比，饮用低脂牛奶者的肠道菌群更具多样性；饮用加糖苏打水会减少肠道菌群多样性，而多酚含量高的咖啡、茶的摄入可增加肠道菌群多样性。虽然年龄、遗传等多种因素均可影响肠道菌群组分，但饮食可能是最容易改变的因素。但目前尚未见在SSc患者中饮食干预的研究报道。
4.2益生菌治疗
抗菌药物是治疗肠道菌群紊乱最直接的方法，但抗菌药物治疗无选择性，不仅可以减少有害菌群，也抑制了有益菌群，其长期效果尚不清楚，危害甚至可能大于益处33。在克罗恩病患者的前瞻性研究中发现，随着时间推移，抗生素的暴露与菌群失调加重相关33。
相反，摄入益生菌可能是改善SSc患者菌群失调的一种更安全的选择。一项小型研究比较了10例经过为期2个月双歧杆菌及乳酸菌治疗的SSc患者，GIT2.0评分发现，益生菌治疗后SSc患者的反流、腹胀等症状和GIT2.0总分均有所改善34，但该研究未设立对照组，结果解读需谨慎。大多数益生菌治疗自身免疫病的研究集中于IBD方面，结果并不理想。一项随机安慰剂对照试验将11例中度活动的克罗恩病患者随机分为口服乳酸菌组及安慰剂组，予6个月治疗，最后其中5例患者完成研究，每组均有2例患者症状缓解，并无统计学差异35。而在UCLASSc队列中，双歧杆菌和乳酸菌的丰度较对照组增加23。益生菌治疗能否使SSc患者获益尚待进一步深入研究。
4.3粪菌移植
粪菌移植（FMT）既往是治疗耐药或反复艰难梭菌感染的重要方法36。在自身免疫性疾病方面，大多数FMT研究亦是针对IBD的。
4项研究共27例溃疡性结肠炎患者行FMT治疗后缓解率为24%37。4项研究共38例克罗恩病患者行FMT治疗的临床有效率60.5%。而两项随机对照试验评估了例活动性溃疡性结肠炎患者，结果却相互矛盾。关于最佳给药途径、剂量、供体筛选方法、供体大便准备和受体准备程序(例如移植前使用抗菌药物)等仍有疑问38。与摄入细菌种类有限的益生菌相比，引入稳定多样的肠道微生物可能更有助于SSc患者肠道菌群稳态的恢复，从而改善SSc患者临床症状及预后。但目前尚未见FMT在SSc肠道菌群紊乱中作用的研究报道。
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小结
目前研究提示，SSc患者可出现肠道菌群失调，表现为有益的共生菌属减少，而潜在的致病菌属增加7,22-23，且SSc患者消化系统症状与某些特定的菌属相关，但上述研究均存在样本量小、设计缺陷等局限性，仍需更多的研究以了解肠道菌群与SSc发病过程中炎症及纤维化之间的相互关系，进而揭示肠道菌群在SSc发病机制中的作用，为防治SSc提供新的方法。
参考文献：
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